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<!DOCTYPE html>

<title>Epothilone</title>

</head>

<h1 id="firstHeading" class="firstHeading mw-first-heading">Epothilone</h1>

</header>

</div>

<div id="mw-content-text" class="mw-body-content mw-content-ltr" lang="de" dir="ltr"><div class="mw-content-ltr mw-parser-output" lang="de" dir="ltr">Epothilone sind 16-gliedrige <a href="Makrolide" title="Makrolide">Makrolide</a>, die 1987 erstmals aus dem <a href="Myxobacteria" title="Myxobacteria">Myxobakterium</a> <a href="Sorangium_cellulosum" title="Sorangium cellulosum">Sorangium cellulosum</a> von <a href="Gerhard_H%C3%B6fle" title="Gerhard Höfle">Gerhard Höfle</a> und <a href="Hans_Reichenbach_(Mikrobiologe)" title="Hans Reichenbach (Mikrobiologe)">Hans Reichenbach</a> an der ehemaligen Braunschweiger Gesellschaft für Biotechnologische Forschung (GBF, heute <a href="Helmholtz-Zentrum_f%C3%BCr_Infektionsforschung" title="Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung">Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung</a>) isoliert wurden.<a href="#cite_note-1">[1]</a> Aufmerksamkeit erregte der <a href="Naturstoff" title="Naturstoff">Naturstoff</a>, als die zu <a href="Paclitaxel" title="Paclitaxel">Paclitaxel</a> analoge Wirkung auf Tumorzellen festgestellt wurde und so das Interesse als <a href="Leitstruktur_(Pharmakologie)" title="Leitstruktur (Pharmakologie)">Leitstruktur</a> für die Krebsforschung geweckt wurde.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Substanzen">Substanzen</h2></div>

<td class="hintergrundfarbe6" colspan="7">Epothilone

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left">Name

</td>

<td>Epothilon A</td>

<td>Epothilon B</td>

<td>Epothilon C</td>

<td>Epothilon D</td>

<td>Epothilon E</td>

<td>Epothilon F

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left">Strukturformel

</td>

<td colspan="2"> Epothilon A (R = H) bzw. B (R = CH3)

</td>

<td colspan="2"> Epothilon C (R = H) bzw. D (R = CH3)

</td>

<td colspan="2"> Epothilon E (R = H) bzw. F (R = CH3)

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="CAS-Nummer" title="CAS-Nummer">CAS-Nummer</a>

</td>

<td>

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="PubChem" title="PubChem">PubChem</a>

</td>

<td>

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Summenformel" title="Summenformel">Summenformel</a>

</td>

<td>C27H41NO7S

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Molare_Masse" title="Molare Masse">Molare Masse</a>

</td>

<td>523,68 g·mol−1

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Aggregatzustand" title="Aggregatzustand">Aggregatzustand</a>

</td>

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left">Kurzbeschreibung

</td>

<td colspan="7">weißes Pulver

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Wirkstoffklasse" title="Wirkstoffklasse">Wirkstoffklasse</a>

</td>

<td colspan="7"><a href="Zytostatikum" title="Zytostatikum">Zytostatikum</a>

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Pharmakodynamik#Wirkmechanismus" title="Pharmakodynamik">Wirkmechanismus</a>

</td>

<td colspan="7">Stabilisierung der Mikrotubuli

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="Global_harmonisiertes_System_zur_Einstufung_und_Kennzeichnung_von_Chemikalien" title="Global harmonisiertes System zur Einstufung und Kennzeichnung von Chemikalien">GHS- Kennzeichnung</a><a href="#cite_note-4">[4]</a>

</td>

<td>keine Einstufung verfügbar

</td></tr></tbody></table>

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="H-S%C3%A4tze" class="mw-redirect" title="H-Sätze">H-Sätze</a>

</td>

<td colspan="7">siehe oben

</td></tr>

<tr>

<td class="hintergrundfarbe5" style="text-align:left"><a href="P-S%C3%A4tze" class="mw-redirect" title="P-Sätze">P-Sätze</a>

</td>

<td colspan="7">siehe oben

</td></tr></tbody></table>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Geschichte">Geschichte</h2></div>

Das erste Epothilon wurde 1987 an der damaligen Gesellschaft für Biotechnologische Forschung in Braunschweig isoliert und die Struktur aufgeklärt. Die Patentierung erfolgte dann 1993. Beachtung gewannen die Strukturen erst, als in einem in vitro-Screening beim amerikanischen <a href="National_Cancer_Institute" title="National Cancer Institute">National Cancer Institute</a> (NCI) die außergewöhnlich hohe Wirkung auf Brust- und Dickdarm-Tumorzellen festgestellt wurde. Als dann noch der Paclitaxel-artige Wirkmechanismus bekannt wurde und die Tatsache, dass Epothilon Paclitaxel von dem Target verdrängt, also die stärkeren Wechselwirkungen besitzt, wurde Epothilon für die pharmazeutische Forschung interessant. Das Patent wurde aber bereits vorher aufgegeben.

Auf der Basis dieser Leitstruktur wurden zum einen mit Hilfe kombinatorischer Methoden, basierend auf den <a href="Totalsynthese" title="Totalsynthese">Totalsynthesen</a>, und zum anderen durch chemisches Derivatisieren der mikrobiell gebildeten Epothilone, sowohl <a href="Struktur-Wirkungsbeziehung" title="Struktur-Wirkungsbeziehung">Struktur-Wirkungsbeziehungen</a> (SAR) als auch später dann hoffnungsvolle Wirkstoffkandidaten entwickelt, die sich heute in klinischen Phasen bzw. kurz vor der Markteinführung befinden.

Der Name Epothilon leitet sich von den Strukturelementen <a href="Epoxid" class="mw-redirect" title="Epoxid">Epoxid</a>, <a href="Thiazol" title="Thiazol">Thiazol</a> und <a href="Keton" class="mw-redirect" title="Keton">Keton</a> ab.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Pharmakologische_Wirkung">Pharmakologische Wirkung</h2></div>

Die Epothilone besitzen eine antifungische Wirkung gegen <a href="Eipilze" title="Eipilze">Oomyceten</a>. Diese Wirkung geht aber einher mit einer erheblichen <a href="Phytotoxizit%C3%A4t" title="Phytotoxizität">phytotoxischen</a> Wirkung, so dass die Verbindungen dort heute nicht mehr von Interesse sind.

Eine beachtenswerte pharmakologische Wirkung besitzen die Epothilone als <a href="Zytostatikum" title="Zytostatikum">Zytostatika</a>. Die Wirkung beruht in der Stabilisierung der <a href="Mikrotubulus" title="Mikrotubulus">Mikrotubuli</a>, einem Wirkmechanismus den bislang nur Paclitaxel gezeigt hat. Alle anderen bis dahin bekannten Mikrotubuli-aktiven Wirkstoffe (<a href="Colchicin" title="Colchicin">Colchicin</a>, <a href="Podophyllotoxin" title="Podophyllotoxin">Podophyllotoxin</a> und <a href="Vinblastin" title="Vinblastin">Vinblastin</a>) destabilisieren die Mikrotubuli, die an der Zellteilung und an der Proteinsekretion beteiligt sind. Durch die Störung der Mikrotubuli wird die mitotische Zellteilung gestört, und die Geschwulst wächst nicht weiter.<a href="#cite_note-5">[5]</a>

Epothilon soll vor allem gegen Paclitaxel-resistente Tumoren verwendet werden. Gegenüber Paclitaxel sind synthetische Epothilon-Derivate, bedingt durch ihre wesentlich höhere Löslichkeit in Wasser, bis zu dreißigmal wirksamer. Dies hat auch den Vorteil, dass es bei der Verabreichung als Wirkstoff in wässriger Lösung ohne Lösungsvermittler zu weniger Nebenwirkungen im Vergleich zu den Taxanen führt. Nach einer Einschätzung der Europäischen Arzneimittelagentur vom März 2009 scheint dies nicht der Fall zu sein. Besonders die hohe Zahl von <a href="Neuropathie" title="Neuropathie">Neuropathien</a> (Nervenschädigungen) führte zu einer negativen Beurteilung des Zulassungsantrages für den Epothilon-Abkömmling Ixabepilon.

Gegenüber den Wirkstoffen, die auf dem Paclitaxel als Leitstruktur aufbauen, haben die Epothilone den Vorteil, dass bei ihnen nur eine geringe Neigung zur Ausbildung von Resistenzen besteht.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Wirkstoffentwicklung">Wirkstoffentwicklung</h2></div>

Eine Reihe pharmazeutischer Unternehmen haben Wirkstoffe auf der Basis von Epothilon entwickelt. <a href="Bristol-Myers_Squibb" title="Bristol-Myers Squibb">Bristol-Myers Squibb</a> wurde im Oktober 2007 die Zulassung des Epothilon-Derivates Ixabepilon (<a href="Handelsname" title="Handelsname">Handelsnamen</a>: Ixempra) für die USA erteilt. In der Europäischen Union wurde das Medikament nicht zugelassen. Der <a href="Ausschuss_f%C3%BCr_Humanarzneimittel" title="Ausschuss für Humanarzneimittel">Ausschuss für Humanarzneimittel</a> (CHMP) der <a href="Europ%C3%A4ische_Arzneimittel-Agentur" title="Europäische Arzneimittel-Agentur">Europäischen Arzneimittelagentur</a> (EMA) sah ein im Vergleich zum Nutzen des Medikaments ein zu hohes Risiko für die Patienten, insbesondere wegen der möglichen Entwicklung von <a href="Neuropathie" title="Neuropathie">Neuropathien</a> bei der Einnahme von Ixempra.<a href="#cite_note-6">[6]</a>

2005 wurde von der damaligen <a href="Schering_AG" title="Schering AG">Schering AG</a> (jetzt <a href="Bayer_HealthCare_Pharmaceuticals" class="mw-redirect" title="Bayer HealthCare Pharmaceuticals">Bayer HealthCare Pharmaceuticals</a>) berichtet, dass sie den Wirkstoff Sagopilon (interner Name ZK-EPO), der auf der Struktur von Epothilon beruht, in die Klinische Phase I gebracht haben.

Von der <a href="Novartis" title="Novartis">Novartis</a> AG wurde Patupilon (interner Name EPO906) bis zur klinischen Phase III entwickelt, die Substanz hat aber in mehreren <a href="Klinische_Studie" title="Klinische Studie">klinischen Studien</a> keine signifikante lebensverlängernde Wirkung gezeigt und eine Zulassung wurde nicht beantragt.<a href="#cite_note-7">[7]</a>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Gewinnung">Gewinnung</h2></div>

Die Gewinnung aus <a href="Fermenter" class="mw-redirect" title="Fermenter">Fermenterkulturen</a> des Myxobakteriums Sorangium cellulosum ist neben drei Totalsynthesen von herausragender Bedeutung.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Totalsynthese">Totalsynthese</h2></div>

Im Jahr 1996 publizierten <a href="Samuel_Danishefsky" title="Samuel Danishefsky">Samuel Danishefsky</a> von der Colombia University und 1997 <a href="Kyriacos_Costa_Nicolaou" title="Kyriacos Costa Nicolaou">Kyriacos Costa Nicolaou</a> vom kalifornischen Scripps-Institut sowie <a href="Dieter_Schinzer" title="Dieter Schinzer">Dieter Schinzer</a> von der <a href="Technische_Universit%C3%A4t_Braunschweig" title="Technische Universität Braunschweig">Technischen Universität Braunschweig</a> <a href="Totalsynthese" title="Totalsynthese">Totalsynthesen</a> für Epothilone.<a href="#cite_note-Balog1996-8">[8]</a><a href="#cite_note-Nicolaou1997-9">[9]</a><a href="#cite_note-schinzer1997-10">[10]</a> Aufgrund der Aktualität von Epothilon wurden in späteren Arbeiten noch von <a href="Johann_Mulzer" title="Johann Mulzer">Johann Mulzer</a> und <a href="Erick_M._Carreira" title="Erick M. Carreira">Erick M. Carreira</a> weitere Totalsynthesen veröffentlicht.<a href="#cite_note-mulzer2000a-11">[11]</a><a href="#cite_note-Mulzer2000b-12">[12]</a><a href="#cite_note-Bode2001-13">[13]</a> Das künstlich hergestellte Epothilon kann durch die erheblich teurere Totalsynthese allerdings nicht mit den natürlichen, in Fermentern hergestellten konkurrieren.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Biosynthese">Biosynthese</h2></div>

Epothilon B ist ein 16-gliedriges <a href="Polyketid" class="mw-redirect" title="Polyketid">Polyketid</a> mit einer Methyl<a href="Thiazol" title="Thiazol">thiazol</a>-Gruppe als Seitenkette, welche über ein <a href="Olefin" class="mw-redirect" title="Olefin">Olefin</a> an das Makrolacton gebunden ist. Das polykedische Makrolacton wird durch eine Typ I Polyketid<a href="Synthase" class="mw-redirect" title="Synthase">synthase</a> (PKS), und der Thiazolring aus einem <a href="Cystein" title="Cystein">Cystein</a> durch eine nichtribosomale Peptidsynthetase (NRPS) hergestellt. Während der Biosynthese benutzen sowohl PKS als auch NRPS <a href="Carrier_Protein" class="mw-redirect" title="Carrier Protein">Carrier Proteine</a>, welche nach dem Auslesen der genetischen Informationen aus der <a href="DNA" class="mw-redirect" title="DNA">DNA</a>, also post-translational, durch Phosphopanthetein-Gruppen modifiziert wurden, um an die wachsende Kette zu binden. PKS benutzt den <a href="Coenzym_A" title="Coenzym A">Coenzym-A</a>-Thioester um die Reaktion zu katalysieren und verändert das Substrat durch selektive Reduktion der β-<a href="Carbonyl" class="mw-redirect" title="Carbonyl">Carbonyl</a>-Gruppe zu einer <a href="Hydroxygruppe" title="Hydroxygruppe">Hydroxygruppe</a> (Ketoreduktase, KR), dem <a href="Alkene" title="Alkene">Alken</a> (Dehydratase, DH) und dem <a href="Alkane" title="Alkane">Alkan</a> (Enoylreduktase, ER). PKS-I ist ebenfalls in der Lage, den α-Kohlenstoff des Substrates zu <a href="Methylierung" title="Methylierung">methylieren</a>. NRPS benutzt <a href="Aminos%C3%A4ure" class="mw-redirect" title="Aminosäure">Aminosäuren</a>, die am <a href="Enzym" title="Enzym">Enzym</a> aktiviert wurden, zum Amino-acyladenylieren.

Die Synthese von Epothilon B beginnt mit einem 2-Methyl-4-carboxythiazol Baustein, welcher durch die translationale Kupplung zwischen PKS, dem EPOS A (epoA)-Baustein und NRPS bzw. EPOS p(epoP)-Bausteinen gebildet wird. Das EPOS A trägt eine modifizierte β-Ketoacylsynthase (Malonyl-ACP Decarboxylase, KSQ), eine Acetyltransferase (AT), eine Enoylreduktase (ER) und eine Acylcarrierprotein-Domaine. Das EPOS P enthält eine Domain für die Bildung des Heterocyclus, zur Adenylierung eine Oxidase und die Domaine zur Thiolisierung. Diese Domains sind wichtig, weil sie an der Bildung des 5-Ringes des Thiazol-Heterocyclus beteiligt sind.

Das EPOS P aktiviert das Cystein und bindet das aktivierte Cystein an das Aminoacyl-S-PCP. Wenn das Cystein einmal gebunden ist, bringt das EPOS A eine <a href="Essigs%C3%A4ure" title="Essigsäure">Acetat</a>-Einheit in den EPOS P-Komplex. Dies löst die Bildung des Thiazol-Ringes durch eine intramolekulare Cyclodehydrierung aus.

Ist der 2-Methylthiazol-Ring gebildet, wird dieser von PKS EPOS B (epoB), EPOS C (epoC), EPOS D (epoD), EPOS E (epoE) und EPOS F (epoF) für eine aufeinander folgende Verlängerung übernommen, um die Doppelbindung bzw. das Epoxid auszubilden.

Bemerkenswert ist hier, dass die Synthese der geminalen Dimethylgruppe nicht durch zwei sukzessive Dimethylierungen, sondern ein Derivat der Propionat-Wachstumseinheit entsteht, während aber die zweite Methyl-Gruppe durch eine Methyltransferase eingeführt wird.

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Literatur">Literatur</h2></div>

<ul><li>Übersichtsartikel in: Bernd Buchmann, Ulrich Klar: <a href="Ullmanns_Enzyklop%C3%A4die_der_Technischen_Chemie" title="Ullmanns Enzyklopädie der Technischen Chemie">Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry</a>; Epothilones. Wiley-VCH Verlag, Weinheim, 2012. <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1002/14356007.k09_k01.pub2">10.1002/14356007.k09_k01.pub2</a>.</li>

<li>I Molnár, T Schupp, M Ono, RE Zirkle, M Milnamow, B Nowak-Thompson, N Engel, C Toupet, A Stratmann, DD Cyr, J Gorlach, JM Mayo, A Hu, S Goff, J Schmid, JM Ligon: <cite style="font-style:italic">The biosynthetic gene cluster for the microtubule-stabilizing agents epothilones A and B from Sorangium cellulosum So ce90</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Chemistry & Biology</cite>. Band 7, Nr. 2, 2000, S. 97–109, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1016/S1074-5521%2800%2900075-2">10.1016/S1074-5521(00)00075-2</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=The+biosynthetic+gene+cluster+for+the+microtubule-stabilizing+agents+epothilones+A+and+B+from+Sorangium+cellulosum+So+ce90&rft.au=I+Moln%C3%A1r%2C+T+Schupp%2C+M+Ono%2C+...&rft.date=2000&rft.doi=10.1016%2FS1074-5521%2800%2900075-2&rft.genre=journal&rft.issue=2&rft.jtitle=Chemistry+%26+Biology&rft.pages=97-109&rft.volume=7" style="display:none"> </li></ul>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Einzelnachweise">Einzelnachweise</h2></div>

<li id="cite_note-1"><a href="#cite_ref-1">↑</a> G. Höfle, N. Bedorf, H. Steinmetz, D. Schomburg, K. Gerth, H. Reichenbach: In <a href="Angew._Chem." class="mw-redirect" title="Angew. Chem.">Angew. Chem.</a>: 108,1996, 1671–1673. Epothilon A und B - neuartige, 16gliedrige Makrolide mit cytotoxischer Wirkung: Isolierung, Struktur im Kristall und Konformation in Lösung. <a href="https://doi.org/10.1002/ange.19961081342" class="extiw external" title="doi:10.1002/ange.19961081342">doi:10.1002/ange.19961081342</a>.

</li>

<li id="cite_note-Sigma_A-2"><a href="#cite_ref-Sigma_A_2-0">↑</a> Datenblatt <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/SIGMA/E3656">(−)-Epothilone A, from</a> bei <a href="Sigma-Aldrich" title="Sigma-Aldrich">Sigma-Aldrich</a>, abgerufen am 27. Dezember 2012 (<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/DE/de/sds/SIGMA/E3656?userType=anonymous">PDF</a>).

</li>

<li id="cite_note-Sigma_B-3"><a href="#cite_ref-Sigma_B_3-0">↑</a> Datenblatt <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/SIGMA/E2656">(−)-Epothilone B, from</a> bei <a href="Sigma-Aldrich" title="Sigma-Aldrich">Sigma-Aldrich</a>, abgerufen am 27. Dezember 2012 (<a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.sigmaaldrich.com/DE/de/sds/SIGMA/E2656?userType=anonymous">PDF</a>).

</li>

<li id="cite_note-4"><a href="#cite_ref-4">↑</a> In Bezug auf ihre Gefährlichkeit wurde die Substanz von der EU noch nicht eingestuft, eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.

</li>

<li id="cite_note-5"><a href="#cite_ref-5">↑</a> McQueney, J. Zhu, O. Hensens, L. Kopal, J. Liesch, M. Goetz, E. Lazarides, C. M. Woods: <a rel="nofollow" class="external text" href="http://cancerres.aacrjournals.org/content/55/11/2325.long">Epothilones, a New Class of Microtubule-stabilizing Agents with Taxol-like Mechanismus of Action.</a> In: Cancer Research Band 55, S. 2325–2333, <a class="external mw-magiclink-pmid" rel="nofollow" href="https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7757983?dopt=Abstract">PMID 7757983</a>.

</li>

<li id="cite_note-6"><a href="#cite_ref-6">↑</a> <a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.ema.europa.eu/de/documents/medicine-qa/questions-and-answers-withdrawal-marketing-authorisation-ixempra_de.pdf">Fragen und Antworten zur Rücknahme des Antrags auf Genehmigung für das Inverkehrbringen von Ixempra</a> (PDF; 43 kB), European Medicines Agency, 23. April 2009.

</li>

/* start https://de.wikipedia.org/ */

.mw-parser-output .webarchiv-memento a{color:inherit}

/* end https://de.wikipedia.org/ */

</style><a rel="nofollow" class="external text" href="https://web.archive.org/web/20140407054659/http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1419057.shtml">Pressemitteilung Novartis vom 27. Mai 2010</a> (<a href="Webarchivierung#Begrifflichkeiten" title="Webarchivierung">Memento</a> vom 7. April 2014 im <a href="Internet_Archive" title="Internet Archive">Internet Archive</a>)

<a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.novartis.com/newsroom/media-releases/en/2010/1419057.shtml">Pressemitteilung Novartis vom 27. Mai 2010</a>.

</li>

<li id="cite_note-Balog1996-8"><a href="#cite_ref-Balog1996_8-0">↑</a> Aaron Balog, Dong‐Fang Meng, Ted Kamenecka, Peter Bertinato, Dai‐Shi Su, Erik J. Sorensen, Samuel J. Danishefsky: <cite style="font-style:italic">Total Synthesis of (–)‐Epothilone A</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Angewandte Chemie International Edition</cite>. Band 35, Nr. 23-24, 1. Dezember 1996, S. 2801–2803, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1002/anie.199628011">10.1002/anie.199628011</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=Total+Synthesis+of+%28-%29%E2%80%90Epothilone+A&rft.au=Aaron+Balog%2C+Dong%E2%80%90Fang+Meng%2C+Ted+Kamenecka%2C+...&rft.date=1996-12-01&rft.doi=10.1002%2Fanie.199628011&rft.genre=journal&rft.issue=23-24&rft.jtitle=Angewandte+Chemie+International+Edition&rft.pages=2801-2803&rft.volume=35" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-Nicolaou1997-9"><a href="#cite_ref-Nicolaou1997_9-0">↑</a> K. C. Nicolaou, Sacha Ninkovic, Francisco Sarabia, Dionisios Vourloumis, Yan He, Hans Vallberg, M. Ray V. Finlay, Zhen Yang: <cite style="font-style:italic">Total Syntheses of Epothilones A and B via a Macrolactonization-Based Strategy</cite>. In: <cite style="font-style:italic"><a href="Journal_of_the_American_Chemical_Society" title="Journal of the American Chemical Society">Journal of the American Chemical Society</a></cite>. Band 119, Nr. 34, 1. August 1997, S. 7974–7991, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1021/ja971110h">10.1021/ja971110h</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=Total+Syntheses+of+Epothilones+A+and+B+via+a+Macrolactonization-Based+Strategy&rft.au=K.+C.+Nicolaou%2C+Sacha+Ninkovic%2C+Francisco+Sarabia%2C+...&rft.date=1997-08-01&rft.doi=10.1021%2Fja971110h&rft.genre=journal&rft.issue=34&rft.jtitle=Journal+of+the+American+Chemical+Society&rft.pages=7974-7991&rft.volume=119" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-schinzer1997-10"><a href="#cite_ref-schinzer1997_10-0">↑</a> Dieter Schinzer, Anja Limberg, Armin Bauer, Oliver M. Böhm, Martin Cordes: <cite style="font-style:italic">Totalsynthese von (−)‐Epothilon A</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Angewandte Chemie</cite>. Band 109, Nr. 5, 3. März 1997, S. 543–544, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1002/ange.19971090525">10.1002/ange.19971090525</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=Totalsynthese+von+%28%E2%88%92%29%E2%80%90Epothilon+A&rft.au=Dieter+Schinzer%2C+Anja+Limberg%2C+Armin+Bauer%2C+...&rft.date=1997-03-03&rft.doi=10.1002%2Fange.19971090525&rft.genre=journal&rft.issue=5&rft.jtitle=Angewandte+Chemie&rft.pages=543-544&rft.volume=109" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-mulzer2000a-11"><a href="#cite_ref-mulzer2000a_11-0">↑</a> Johann Mulzer, Andreas Mantoulidis, Elisabeth Öhler: <cite style="font-style:italic">Total Syntheses of Epothilones B and D</cite>. In: <cite style="font-style:italic">The Journal of Organic Chemistry</cite>. Band 65, Nr. 22, 5. Oktober 2000, S. 7456–7467, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1021/jo0007480">10.1021/jo0007480</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=Total+Syntheses+of+Epothilones+B+and+D&rft.au=Johann+Mulzer%2C+Andreas+Mantoulidis%2C+Elisabeth+%C3%96hler&rft.date=2000-10-05&rft.doi=10.1021%2Fjo0007480&rft.genre=journal&rft.issue=22&rft.jtitle=The+Journal+of+Organic+Chemistry&rft.pages=7456-7467&rft.volume=65" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-Mulzer2000b-12"><a href="#cite_ref-Mulzer2000b_12-0">↑</a> Johann Mulzer, Gunter Karig, Peter Pojarliev: <cite style="font-style:italic">A novel highly stereoselective total synthesis of epothilone B and of its (12R,13R) acetonide</cite>. In: <cite style="font-style:italic">Tetrahedron Letters</cite>. Band 41, Nr. 40, 1. September 2000, S. 7635–7638, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1016/S0040-4039%2800%2901318-6">10.1016/S0040-4039(00)01318-6</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=A+novel+highly+stereoselective+total+synthesis+of+epothilone+B+and+of+its+%2812R%2C13R%29+acetonide&rft.au=Johann+Mulzer%2C+Gunter+Karig%2C+Peter+Pojarliev&rft.date=2000-09-01&rft.doi=10.1016%2FS0040-4039%2800%2901318-6&rft.genre=journal&rft.issue=40&rft.jtitle=Tetrahedron+Letters&rft.pages=7635-7638&rft.volume=41" style="display:none">

</li>

<li id="cite_note-Bode2001-13"><a href="#cite_ref-Bode2001_13-0">↑</a> Jeffrey W. Bode, Erick M. Carreira: <cite style="font-style:italic">Stereoselective Syntheses of Epothilones A and B via Nitrile Oxide Cycloadditions and Related Studies</cite>. In: <cite style="font-style:italic">The Journal of Organic Chemistry</cite>. Band 66, Nr. 19, 23. August 2001, S. 6410–6424, <a href="Digital_Object_Identifier" title="Digital Object Identifier">doi</a>:<a rel="nofollow" class="external text" href="https://doi.org/10.1021/jo015791h">10.1021/jo015791h</a>.<span class="Z3988" title="ctx_ver=Z39.88-2004&rft_val_fmt=info%3Aofi%2Ffmt%3Akev%3Amtx%3Ajournal&rfr_id=info:sid/de.wikipedia.org:Epothilone&rft.atitle=Stereoselective+Syntheses+of+Epothilones+A+and+B+via+Nitrile+Oxide+Cycloadditions+and+Related+Studies&rft.au=Jeffrey+W.+Bode%2C+Erick+M.+Carreira&rft.date=2001-08-23&rft.doi=10.1021%2Fjo015791h&rft.genre=journal&rft.issue=19&rft.jtitle=The+Journal+of+Organic+Chemistry&rft.pages=6410-6424&rft.volume=66" style="display:none">

</li>

</ol>

<div class="mw-heading mw-heading2"><h2 id="Weblinks">Weblinks</h2></div>

<ul><li>Dieter Schinzer, Anja Limberg: <a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.uni-magdeburg.de/MWJ/MWJ2000/schinzer.pdf">Epothilone: Neue Wirkstoffe gegen Krebs</a> (PDF; 154 kB) Magdeburger Wissenschaftsjournal, 1/2000</li>

<li>Bettina Frank, Rolf Müller: <a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=4308">Wie Mikroorganismen den Krebs bekämpfen helfen.</a> Pharmazeutische Zeitung online</li>

<li><a rel="nofollow" class="external text" href="https://www.organische-chemie.ch/chemie/2007nov/ixempra.shtm">Bristol-Myers Squibb gibt die Zulassung für den amerikanischen Markt bekannt</a></li>

<li><a rel="nofollow" class="external text" href="http://www.viva.vita.bayerhealthcare.de/index.php?id=385&tx_ttnews%5Btt_news%5D=11126&tx_ttnews%5BbackPid%5D=385&cHash=f5fa2519a7">Schering AG gibt die Phase I von ZK-EPO bekannt</a></li></ul></div><div><div class="zim-footer">

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